水戸藩主徳川斉昭（とくがわなりあきら）の7番目の男子として生まれました。
兄弟の中でも優秀で、11歳になると一橋家（ひとつばしけ）に養子に入ります。
一橋家は将軍を出す家柄で、慶喜は、13代将軍家定（いえさだ）の後継の候補となりますが、井伊直弼（いいなおすけ）の推す徳川慶福（とくがわよしとみ）が14代将軍に選ばれます。慶福は将軍となり徳川家茂（とくがわいえもち）と名のります。

1866年、14代将軍家茂の病死を受けて、29歳で15代将軍となります。
将軍となっても、江戸ではなく京都を中心に活動し、有力諸侯と協調を図ろうとします。
しかし、薩摩藩など有力諸藩との対立が広がり、江戸幕府の弱体化が明らかな中、翌1867年には、政権を朝廷に返上します(大政奉還（たいせいほうかん）)。
戊辰戦争（ぼしんせんそう）では、天皇の敵（朝敵）とされ、これ以上の戦いは意味がないと考え、江戸城を新政府軍に明け渡します(江戸城無血開城)。江戸幕府の最後の将軍となりました。